Douleurs et canaux ioniques

Acid-Sensing Ion Channels : des canaux ioniques sensibles au pH et aux lipides dans la douleur

Acid-Sensing Ion Channels: pH- and Lipid-Sensitive Ion Channels in Pain

¹ Université Côte d'Azur, CNRS UMR 7275, Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC), 660 route des Lucioles, F-06560 Valbonne, France
² LabEx ICST (Ion Channel Science and Therapeutics), IPMC, 660 route des Lucioles, F-06560 Valbonne, France

^* e-mail : deval@ipmc.cnrs.fr

Reçu : 29 Novembre 2016
Accepté : 2 Décembre 2016

Résumé

Les ASIC (Acid-Sensing Ion Channels) forment une famille de canaux cationiques excitateurs qui sont largement exprimés dans les voies de la douleur, y compris dans les neurones sensoriels périphériques, et les neurones spinaux et supraspinaux. Ils sont majoritairement perméables aux ions sodium, indépendant du voltage et génèrent des courants dépolarisants suite à une acidification du milieu extracellulaire. Différentes sous-unités ASIC (ASIC1 à ASIC4) ont été identifiées chez les mammifères, et un canal fonctionnel est formé par l'association de trois sous-unités entre elles. La mise en évidence du rôle des canaux ASIC dans la douleur a été rendue possible chez le rongeur grâce à la combinaison d'outils pharmacologiques et génétiques capables de moduler l'activité et l'expression de différents sous-types de canaux. De façon générale, l'inhibition pharmacologique des ASIC à différents étages du système nerveux provoque des effets analgésiques importants dans différents modèles animaux de douleur, alors que leur activation induit un comportement douloureux. Les canaux ASIC1 et ASIC3 participent aux processus nociceptifs et à la sensibilisation périphérique dans les neurones sensoriels primaires. Les canaux ASIC3, qui sont également activés par des lipides, semblent jouer un rôle particulièrement important dans les douleurs inflammatoires, le prurit, et les douleurs provenant des tissus profonds tels que les muscles ou les articulations. Dans les neurones du système nerveux central, les canaux ASIC constitués des sous-unités ASIC1a et ASIC2 sont prépondérants, et leur inhibition au niveau spinal ou supraspinal produit de puissants effets analgésiques dans les douleurs inflammatoires et neuropathiques. L'ensemble des résultats résumés dans cette revue illustre le potentiel thérapeutique des canaux ASIC pour le développement de nouvelles stratégies de lutte contre la douleur.

Abstract

Acid-Sensing Ion Channels (ASICs) are excitatory cationic channels expressed all along the pain neuraxis. They mainly carry Na⁺ ions and generate depolarizing currents in neurons following acidification of the extracellular medium. Different ASIC subunits (ASIC1-4) have been identified in mammals, and a functional channel is formed by the association of three of these subunits, leading to homomeric and heteromeric channels. An increasing number of data obtained by combining pharmacological and genetic tools strongly argues for an involvement of ASICs in pain. From a general point of view, pharmacological inhibition of ASICs, at different levels of the nervous system, produces strong analgesic effects in different animal models of pain, whereas injections of compounds able to activate ASICs generate pain behaviors. ASIC1 and ASIC3 participate in nociception and peripheral sensitization of primary sensory neurons, where ASIC3, which is also activated by lipids, seems to play a major role in inflammatory pain, pruritis and pain arising from deep tissues such as muscle and joint. In the central nervous system, ASIC channels made of ASIC1a and ASIC2 subunits are predominant, and their inhibition at spinal and supra-spinal levels induces powerful analgesia in inflammatory and neuropathic pain models. Together, the data summarized in this review illustrate the therapeutical potential of ASIC channels for pain control.